Ο Λέων Α' διαδέχτηκε το 457 το Μαρκιανό με τη βοήθεια του αλανού στρατιωτικού αξιωματούχου 'Ασπαρ, ο οποίος είχε αποκτήσει τεράστια δύναμη στην Κωνσταντινούπολη. Ωστόσο ανάμεσα στον αυτοκράτορα και τον 'Ασπαρ δημιουργήθηκε αντιζηλία. Ο Λέων χρησιμοποίησε εναντίον του τους εναπομείναντες στην πρωτεύουσα Ίσαυρους πολεμιστές. Ένας αρχηγός τους, ο Ταρασικόντισα, πήρε το όνομα Ζήνων και παντρεύτηκε την κόρη του Λέοντα Αριάδνη.
Κάτω από την καθοδήγηση του Ζήνωνα οι Βυζαντινοί επιχείρησαν το 468 μεγάλη εκστρατεία ενάντια στους Βανδάλους που λυμαίνονταν τη Μεσόγειο με πειρατικές επιδρομές. Η εκστρατεία κατέληξε όμως σε αποτυχία και συνθηκολόγηση.

Στη θρησκευτική του πολιτική ο Λέων παρέμεινε πιστός στην Ορθοδοξία πολεμώντας κάθε μορφή Μονοφυσιτισμού. Μετά το θάνατό του το 474 στο θρόνο ανέβηκε ο εγγονός του Λέων Β' σε ηλικία 6 ετών με συμβασιλέα το Ζήνωνα. Ωστόσο σύντομα ο Λέων Β' πέθανε αφήνοντας το Ζήνωνα μονοκράτορα. Εναντίον του Ζήνωνα και των Ισαύρων, οι οποίοι αν και υπήκοοι του κράτους θεωρούνταν κατώτεροι, δημιουργήθηκε ένα ισχυρό κίνημα. Ύστερα από μια προσωρινή ανατροπή, το 475 ο Ζήνων ανέκτησε την εξουσία και κυβέρνησε μέχρι το 491. Στα χρόνια του σημειώθηκε και το πρώτο σχίσμα των Εκκλησιών. Ο Ζήνωνας σε μια προσπάθεια να μετριάσει την αντίθεση των μονοφυσιτών με τους ορθόδοξους εξέδωσε με παρότρυνση του πατριάρχη Ακακίου το 481 το Ενωτικό καταδικάζοντας το Νεστόριο, αναγνωρίζοντας μόνο τις τρεις πρώτες οικουμενικές συνόδους και αφήνοντας άθικτο το ζήτημα των δύο φύσεων του Χριστού. Ο Πάπας θεωρώντας το Eνωτικό αποτέλεσμα αιρετικών αντιλήψεων αναθεμάτισε το 484 τον πατριάρχη Ακάκιο και το Ενωτικό προκαλώντας το λεγόμενο Ακακιανό Σχίσμα.

Σημαντική χρονολογία της περιόδου αυτής αποτελεί το έτος 476, όταν ο Οδόακρος, αρχηγός των βαρβαρικών μισθοφορικών στρατευμάτων, ανέτρεψε τον ανήλικο αυτοκράτορα Ρωμύλο Αυγουστύλο από το θρόνο της Ρώμης και αξίωσε από το Βυζάντιο και πέτυχε να τον ορίσουν αυτοκρατορικό επίτροπο στη Δύση. Έτσι το 476 θεωρείται έτος κατάλυσης της Δυτικής Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας και σηματοδοτεί την οριστική μεταφορά του κέντρου βάρους στην Ανατολή αλλά και την έναρξη δημιουργίας των νέων βασιλείων στη Δύση.