H ζηλευτή στρατηγική θέση της Τραπεζούντας, που της εξασφάλιζε άνετη πρόσβαση στη νότια Ρωσία, στα βάθη της Ασίας αλλά και στη Δύση, την ανέδειξε σε αδιαμφισβήτητο κέντρο του εξαγωγικού και διαμετακομιστικού εμπορίου. Μέχρι το 12ο αιώνα εξάγονταν από την πόλη της Τραπεζούντας και την ευρύτερη περιοχή του Πόντου προς την Κωνσταντινούπολη και προς άλλα κέντρα αρώματα και φαρμακευτικά είδη, βαφές, υφάσματα, ξυλεία, κρασί, οπωρικά, ορυκτά και μεταλλεύματα. Από το 12ο αιώνα και εξής οι εμπορικοί δρόμοι διευρύνθηκαν προς την Κριμαία, την Ιβηρία του Καυκάσου και τη Μολδαβία και τελικά προς τη Δύση, με κύριους διάμεσους Γενουάτες και Βενετούς εμπόρους. Στη φάση αυτή η Τραπεζούντα εξήγε τα προϊόντα της, ενώ εισήγε σιτηρά και άλλα τρόφιμα απαραίτητα για την κάλυψη των διατροφικών αναγκών των κατοίκων της.
Το πιο επικερδές για την πόλη ήταν το διαμετακομιστικό εμπόριο, δεδομένου ότι για τους Δυτικούς ο δρόμος προς την Ανατολή περνούσε μέσω της Χαλδίας και της Τραπεζούντας. Η ιστορική συγκυρία υπήρξε ευνοϊκή, καθώς μετά την καταστροφή της Βαγδάτης από τους Μογγόλους η Τραπεζούντα έγινε ο μοναδικός σύνδεσμος ανάμεσα στους δρόμους των καραβανιών της κεντρικής Ασίας και στα λιμάνια της Ρωσίας και της Δυτικής Ευρώπης. Έτσι, μέσω της πόλης διεξαγόταν, σχεδόν κατ' αποκλειστικότητα, το εμπόριο ειδών πολυτελείας.
Στις εμποροπανηγύρεις της Τραπεζούντας και προπάντων στην περίφημη του αγίου Ευγενίου προσέρχονταν "έμποροι πλείστοι και όλβιοι". Ο Ιωάννης Ευγενικός και κυρίως ο Βησσαρίων έχουν περιγράψει εναργώς τις σφύζουσες από ζωή και κίνηση αγορές της πόλης, όπου συναντιόνταν έμποροι κάθε προέλευσης: Ρώσοι, Αρμένιοι, Γεωργιανοί, Άραβες, Εβραίοι, Βενετοί και Γενουάτες.
Εξαίρετη θέση μεταξύ αυτών κατείχαν οι Ιταλοί έμποροι, οι κυρίαρχοι του θαλάσσιου εμπορίου που διεξαγόταν στην ανατολική Μεσόγειο κατά την εποχή εκείνη. Οι Βενετοί και κυρίως οι Γενουάτες, βάσει προνομίων που τους είχαν παραχωρηθεί από τους Μεγάλους Κομνηνούς, διέθεταν δικές τους συνοικίες στην πόλη και ιδιωτικές αποθήκες τόσο στην Τραπεζούντα, όσο και σε άλλα λιμάνια της αυτοκρατορίας. Την ίδια εποχή ανάλογης προνομιακής μεταχείρισης έχαιραν οι Ιταλοί έμποροι και στη Βυζαντινή Αυτοκρατορία, με αντάλλαγμα την οικονομική βοήθεια ή τη συμμαχία των πόλεών τους. Αξίζει ωστόσο να σημειωθεί ότι οι Ιταλοί δεν είχαν ποτέ φορολογική ατέλεια στην Αυτοκρατορία των Μεγάλων Κομνηνών, γεγονός ενδεικτικό τόσο για την πολιτική όσο και για την οικονομική κατάστασή της.