Οι αγώνες εναντίον των Περσών, στα χρόνια αυτά, είναι ουσιαστικά αγώνες του Ηρακλείου Α΄ εναντίον τους. Με την άνοδό του στο βυζαντινό θρόνο, το 610, ο Ηράκλειος κλήθηκε να αντιμετωπίσει τις επιθέσεις τους. Αρχικά γνώρισε ήττες. Οι Πέρσες κατέλαβαν το 614 την Ιερουσαλήμ παίρνοντας μαζί τους τον Τίμιο Σταυρό, ενώ το 619 κυρίευσαν την Αίγυπτο, αποκόβοντας έτσι τον ανεφοδιασμό της Κωνσταντινούπολης σε σιτηρά, και προέλασαν μέχρι την Κυρηναϊκή. Η αρπαγή του Τιμίου Σταυρού φαίνεται πως έθιξε το θρησκευτικό αίσθημα των Βυζαντινών, που μαζί με τον πατριάρχη Σέργιο ενίσχυσαν τον αυτοκράτορα στον αγώνα εναντίον των Περσών. Ο πόλεμος κράτησε έξι χρόνια (622-628) και ήταν νικηφόρος για τους Βυζαντινούς. Δύο ήταν οι σημαντικότερες φάσεις του: το 626, οι Βυζαντινοί απέκρουσαν κοινή επίθεση των Περσών και των Αβάρων εναντίον της Κωνσταντινούπολης. Τη νίκη τους απέδωσαν στη "Θεοτόκο στρατηγό", στην οποία αφιέρωσαν και τον ευχαριστήριο Ακάθιστο Ύμνο. Το 627 πάλι, έλαβε χώρα κοντά στη Νινευί η αποφασιστική μάχη που οδήγησε στην περσική υποταγή. Οι Πέρσες δέχτηκαν την ειρήνη και η αυτοκρατορία ξανακέρδισε τις ανατολικές της επαρχίες (Αίγυπτος, Μεσοποταμία, βόρεια Συρία). Ο Τίμιος Σταυρός βρισκόταν πάλι σε χέρια χριστιανικά. Ο λαός της Κωνσταντινούπολης επιφύλαξε μεγάλες τιμές στον Ηράκλειο, όταν επέστρεψε το 629 φέρνοντας μαζί του τον Τίμιο Σταυρό, τον οποίο στη συνέχεια τοποθέτησε στη "φυσική" του θέση, στα Ιεροσόλυμα, στις 14 Σεπτεμβρίου 630. Η λαμπρότητα της υποδοχής είναι ενδεικτική του μεγέθους του κινδύνου από τον οποίο είχαν απαλλαγεί οι Βυζαντινοί. Το περσικό κράτος άλλωστε δεν επρόκειτο να τους απασχολήσει ξανά σοβαρά, καθώς σύντομα (μεταξύ 633 και 650) υπέκυψε στο νέο εχθρό που έκανε τότε την εμφάνισή του, τους 'Aραβες, και ενσωματώθηκε στο χαλιφάτο των τελευταίων.