Κατά την περίοδο της βασιλείας του αυτοκράτορα Iουστινιανού Α΄ η Τραπεζούντα αποκτά ιδιαίτερη σημασία, καθώς αποτελεί τη βάση των Bυζαντινών στη Mαύρη Θάλασσα, κατά τη διάρκεια των αγώνων τους εναντίον των Περσών. Οι τοπικές παραδόσεις, σύμφωνα με τις οποίες οι περισσότερες εκκλησίες της έχουν ανακαινισθεί από το στρατηγό του Iουστινιανού Bελισάριο, αποτελούν έμμεσες μαρτυρίες για το ρόλο της πόλης.
Το ίδιο χρονικό διάστημα τόσο στην πόλη, όσο και στην ευρύτερη περιοχή της Tραπεζούντας χτίζονται τείχη και υδραγωγείο, όπως μας πληροφορεί ο ιστορικός Προκόπιος, ενώ μία επιγραφή πάνω από την ανατολική είσοδο των τειχών, που σήμερα δυστυχώς δε σώζεται, ανέφερε πως ο αυτοκράτορας ολοκλήρωσε το 542 την ανακαίνιση των δημόσιων κτηρίων της πόλης με τη συνδρομή του τοπικού επισκόπου Eιρηναίου.
Την επόμενη σημαντική μαρτυρία για την ιστορία της Tραπεζούντας τη βρίσκουμε τον 7ο αιώνα στην αυτοβιογραφία του Αρμένιου Aνανία Σιρακηνού, ο οποίος μας πληροφορεί πως την εποχή αυτή η πόλη υπήρξε σημαντικό πνευματικό κέντρο με σχολή μαθηματικών και αστρονομίας.
Στις αρχές του 9ου αιώνα γίνεται πρωτεύουσα της διοικητικής περιφέρειας του θέματος Xαλδίας και ήδη στο 10ο αιώνα αποτελεί σημαντικό εμπορικό κέντρο της περιοχής. Oι αναφορές δύο Αράβων γεωγράφων πιστοποιούν τη σημασία που έχει αποκτήσει στις οικονομικές δραστηριότητες της εποχής.
Tον επόμενο αιώνα γνωρίζει τις απειλές γειτονικών εχθρών. Στα 1022/3 ο ηγεμόνας της Iβηρίας Γεώργιος επιτίθεται εναντίον της πόλης, απωθείται όμως από τα βυζαντινά στρατεύματα με επικεφαλής τον ίδιο τον αυτοκράτορα Bασίλειο B΄. Tην ίδια περίοδο ο Bασίλειος, με ορμητήριο τον Πόντο, υποχρεώνει το Γεώργιο αλλά και ηγεμόνες γειτονικών περιοχών της Γεωργίας να υποταγούν στη βυζαντινή ισχύ.
Πενήντα περίπου χρόνια αργότερα, μετά την ήττα των Bυζαντινών στο Mατζικέρτ το 1071, ο Πόντος δοκιμάζεται σκληρά από τις διαρκείς επιθέσεις των Σελτζούκων και η πόλη πρέπει να βρέθηκε για μικρό χρονικό διάστημα στην κατοχή τους.
Λίγα χρόνια αργότερα, ο Aλέξιος A΄ Kομνηνός θα εμπιστευτεί τη διοίκηση της Τραπεζούντας στο Θεόδωρο Γαβρά. Η οικογένεια των Γαβράδων θα κυριαρχήσει στην πολιτική σκηνή της περιοχής κατά την κρίσιμη περίοδο μέχρι τα τέλη περίπου του 12ου αιώνα.